Santo Antônio das Missões, território das Missões Jesuíticas Guaranis, desmembrado da redução de São Francisco de Borja (São Borja), fundada em 1682 no 2º Ciclo Missioneiro, juntamente com as reduções de São Nicolau (refundada), São Luiz Gonzaga, São Miguel Arcanjo, São Lourenço Mártir, São João Batista e Santo Ângelo Custódio, formando os Sete Povos.

Auguste de Saint Hilaire, biólogo Francês, em viagem ao RS em 1821, passando pelo território que hoje pertence ao Município de Santo Antônio das Missões, relatou a ESTÂNCIA DE ITAROQUÉM:
Terreno um pouco desigual, mas sempre dotado de pastagens e bosques... Consideráveis são suas construções; a capela, principalmente é muito grande. Há aqui índios e brancos, dos que atravessaram ultimamente o Uruguai. À noite, põem-se a dançar com índias, enquanto um deles toca o violão e canta, segundo o costume....

O município guarda em seu território toda uma magia histórica, desde os primitivos guaranis, o domínio jesuítica, espanhol, português, o gaúcho, invasões estrangeiras, revoluções, a República Riograndense...

Portanto nossa terra foi testemunha e cenário de infindos acontecimentos históricos. Ainda hoje, além de vestígios históricos, a cultura do gaúcho, os costumes, as estâncias, criações de gado, fazem parte de nosso cotidiano.

O município formava o 4º Distrito de São Borja, (também conhecido como Vila Treze de Janeiro), e teve sua emancipação político e administrativa na data de 12 de outubro de 1965.

O nome Santo Antônio teve origem pelo fato de que o local onde está situada a sede do município havia sido uma sesmaria denominada Santo Antônio pertencente aos jesuítas. Missões foi acrescentado devido ao município estar localizado na região Missioneira.